Las ramificaciones de un nuevo tipo de gen

¿QUÉ es un gen? Podrías pensar que los biólogos ya lo han solucionado. Pero la pregunta es más resbaladiza de lo que parece a primera vista. La respuesta convencional es algo así como «un fragmento de ADN que codifica la estructura de una proteína en particular». Las proteínas así creadas corren el cuerpo. Los genes, mientras tanto, se transmiten en esperma y óvulos para llevar todo el proceso a la siguiente generación.

Nada de esto es falso Pero ahora está claro que la realidad es más compleja. Muchos genes, transpira, no codifican proteínas. En cambio, regulan qué proteínas se producen. Estos genes recién descubiertos son fuentes de pequeñas piezas de ARN, conocidas como micro-ARN. El ARN es una molécula aliada al ADN y se produce cuando una enzima llamada ARN polimerasa lee el ADN. Si el ADN es un gen que codifica proteínas, el ARN resultante actúa como un mensajero, llevando el plan de la proteína a un lugar donde se elaboran las proteínas. Los micro-ARN regulan este proceso uniéndose al ARN mensajero, haciéndolo inactivo. Más micro-ARN significa menos de la proteína en cuestión, y viceversa.

A menudo, esta regulación es en respuesta a estímulos ambientales como el estrés. Y a veces, las respuestas adquiridas de esta manera parecen transmitirse de generación en generación, en aparente desafío a la teoría genética convencional. El ejemplo más conocido en las personas proviene de los Países Bajos, que sufrieron hambre en 1944, al final de la segunda guerra mundial. Los niños nacidos de madres hambrientas eran, como era de esperar, más pequeños de lo normal. Pero los hijos de esos niños también eran pequeños. Los experimentos llevados a cabo en ratones confirman estas observaciones.

Ciudad de estrés

En el caso de las madres, ahora se cree que este proceso, llamado epigénesis intergeneracional, es causado por micro ARN de los padres que entran en los huevos a medida que se forman en un feto en desarrollo. Eso tiene sentido. Los huevos son células grandes, con espacio para acomodar estas moléculas adicionales. Pero los efectos epigenéticos intergeneracionales también pueden pasar a la línea masculina. Y cómo los micro-ARN paternos llegan a ser en un huevo es un misterio, ya que los espermatozoides que tendrían que llevarlos allí son pequeños y no tienen espacio libre. Sin embargo, el trabajo de Jennifer Chan, una estudiante graduada de la Universidad de Pensilvania, ha arrojado luz sobre el proceso.

La solución de la Sra. Chan fue descrita el 16 de febrero por su supervisor de investigación, Tracy Bale de la Universidad de Maryland, en la reunión anual de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS), en Austin, Texas. La idea crucial detrás de su estudio fue que los micro-ARN no necesitan entrar realmente en las células de esperma mientras se forman. También podrían estar unidos a la esperma justo antes de la relación sexual. Por lo tanto, la Sra. Chan concentró su atención en parte del tracto genital masculino llamado epidídimo. Aquí es donde maduran los espermatozoides. Las células que recubren el epidídimo descargan constantemente burbujas pequeñas, llenas de líquido, unidas a la membrana llamadas vesículas. Cuando la Sra. Chan, trabajando con ratones, miró en detalle estas vesículas, descubrió que contenían muchos micro-ARN.

Eso fue interesante. Pero luego pasó a hacer un experimento. Los ratones se estresan fácilmente. Simplemente colocar nuevos objetos en su espacio vital es suficiente para inducir cambios significativos en sus niveles de hormonas del estrés. Haga hincapié en un hombre de esta manera y su descendencia (de cualquier sexo) reaccionará menos al estrés que la descendencia de los machos no sometidos a tensión. Eso se parece a la epigénesis intergeneracional. También tiene sentido desde el punto de vista evolutivo, ya que calibra la respuesta de estrés de un ratón al estrés del entorno, que probablemente sea el mismo que el de su padre. Para demostrar que este efecto intergeneracional fue causado por micro-ARN del epidídimo, la Sra. Chan recogió estas moléculas y las inyectó en huevos de ratón fertilizados. Esos huevos, como ella había hipotetizado que serían, se convirtieron en adultos menos reactivos al estrés.

Este trabajo es todo en ratones. Pero el Dr. Bale también ha incorporado a algunos hombres al experimento, es decir, 25 estudiantes varones que han proporcionado muestras regulares de semen para poder rastrear y correlacionar los micro-RNA en eventos tan estresantes como los exámenes de sentado. Los resultados de esto aún están por venir. Pero, con su ratón trabajando solo, parece como si la Sra. Chan hubiera descifrado una parte importante del rompecabezas de la epigénesis intergeneracional.

Sin embargo, la respuesta al estrés no es lo único en lo que están implicados los micro-ARN. También se sospecha que están involucrados en la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Para investigar esto, un segundo orador en la reunión de la AAAS, Paul Kenny, de la Escuela de Medicina Icahn, en Nueva York, también recurrió a los ratones.

La raíz de la sospecha del Dr. Kenny fue el descubrimiento, post mortem, en los cerebros de pacientes que habían padecido estas afecciones, de niveles elevados de tres microARN, llamados MiR206, MiR132 y MiR133b. Él y su colega Molly Heyer, por lo tanto, analizaron el papel de estos micro-ARN en la regulación de las células cerebrales llamadas interneuronas de parvalbúmina, que se cree que están involucradas en la esquizofrenia.

Escogiendo uno, MiR206, para un examen más detallado, los dos investigadores crearon una cepa de ratón en la cual el gen para MiR206 se desconectó en las interneuronas de parvalbúmina. Luego realizaron experimentos para estudiar el comportamiento de estos ratones, asumiendo que apagar el gen podría protegerlos contra los síntomas similares a la esquizofrenia. Sorprendentemente, encontraron lo opuesto.

Su primer experimento fue tocar a los ratones de forma repentina, con un fuerte ruido. Esto asustará a cualquier criatura, ratón u hombre. Sin embargo, si el ruido es precedido por uno más suave, tanto los humanos como los murinos reaccionan mucho menos cuando llega el ruido. Ellos lo están esperando. Pero las personas con esquizofrenia parecen nunca aprender esta expectativa. Y tampoco, para sorpresa de los investigadores, los ratones con el MiR206 knockout.

El momento aterrador

Para las personas, estas observaciones a menudo se explican por el hecho de que uno de los síntomas de la esquizofrenia es el aumento del miedo. Y, en un segundo experimento, el Dr. Kenny y el Dr. Heyer mostraron, una vez más en contra de lo esperado, que MiR206-knockouts también tenían un miedo inusual.

Los investigadores usaron una caja que contenía dos luces, cada una colocada sobre una palanca. Primero, una luz parpadearía y se apagaría. Luego, después de un retraso, ambas luces se encenderían. Esa fue la señal para que el mouse presione una palanca. Si la palanca que presionaba el ratón no estaba bajo la luz inicial, el animal recibió algo de comida. Los doctores Kenny y Heyer descubrieron que los ratones noqueados recolectaban menos comida que los ratones normales. Pero esto no fue porque estaban cometiendo errores. Si presionaron una palanca, eligieron la correcta con la frecuencia que lo haría un mouse normal. En cambio, presionaron cualquier palanca con menos frecuencia. Eso fue porque pasaron la mayor parte del tiempo escondidos en las esquinas de la caja opuesta a la pared con las luces y las palancas. Una vez más, parecían anormalmente asustados.

Lo que todo esto significa para el estudio de la esquizofrenia no está claro. Es posible que el examen de los otros dos microARN pertinentes arroje más luz sobre el asunto. De manera más general, sin embargo, tanto el trabajo del Dr. Kenny como el de la Sra. Chan son buenos ejemplos del hecho de que hay más en los genes de lo que se creía.

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