I N 1977 RICHARD PETO , epidemiólogo de la Universidad de Oxford, observó una contradicción. El cáncer comienza como una mutación en una sola célula. Por lo tanto, los organismos con más células deberían tener un mayor riesgo de desarrollarlo. Los elefantes, que tienen 100 veces más células que los seres humanos, deben estar llenos de tumores malignos. Las ballenas, con diez veces más de nuevo, deben estar plagadas de tumores. De hecho, los gigantes del planeta han sido bendecidos con tasas extremadamente bajas de cáncer. Los cuerpos titánicos y la resistencia tumoral han evolucionado en tándem. El secreto de la supresión del cáncer puede, por lo tanto, esconderse en los genes de los gigantes.
Inspirados por la paradoja de Peto, como se conoce esta contradicción, los investigadores están explorando las tasas de cáncer y resistencia al cáncer en miles de especies animales, con énfasis en los pesos pesados. Su esperanza es traducir los talentos de lucha contra el cáncer de los animales en tratamientos para las personas.
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En un estudio reciente, publicado en Biología Molecular y Evolución y titulado “Regreso al mar, contra el cáncer enorme”, Marc Tollis, de la Universidad del Norte de Arizona, y sus colegas secuenciaron el genoma de la ballena jorobada y comenzaron a rastrearlo para detectar tumores. genes supresores. Investigaciones anteriores habían revelado que, hace unos 50 millones de años, las criaturas parecían algo así como un cruce entre una rata y un lobo remados en el mar y eventualmente se convirtieron en ballenas. Estos animales permanecieron bastante pequeños hasta hace unos 3 millones de años. Luego se inflaron rápidamente en whoppers del tamaño de autobuses.
Los beneficios del crecimiento.
El Dr. Tollis descubrió que a medida que crecían las ballenas ancestrales, numerosas alteraciones en sus genes supresores de tumores saltaban a bordo. Él y sus colegas identificaron 33 genes supresores de tumores conocidos en ballenas jorobadas que mostraron evidencia de cambios ventajosos. Estos incluyen ATR , que detecta daños en el ADN y detiene el ciclo de división celular que fomentan las mutaciones que promueven el cáncer; AMER1 , que ahoga el crecimiento celular; y RECK , que se basa en la metástasis, la tendencia de las células cancerosas a desprenderse de su tumor natal y vagar por el cuerpo en busca de otros sitios para colonizar. Las ballenas jorobadas también tienen duplicaciones en los genes que promueven la apoptosis, el proceso que ordena a las células mutadas a cometer suicidio. Todo esto sugiere que la evolución del gigantismo en los cetáceos se asocia con una fuerte presión selectiva a favor de los genes que vencen el cáncer.
Biólogos del cáncer están familiarizados con ATR, AMER1 y RECK porque la gente los tienen también. Pero las ballenas también pueden albergar genes que combaten los tumores desconocidos para la ciencia. Por lo tanto, el siguiente paso es irradiar líneas de células de ballena cultivadas en el laboratorio, para alentar las mutaciones causantes de cáncer y así descubrir qué genes se activan en un intento de reprimir esas mutaciones. El objetivo final es descubrir qué estrategias utilizan los genes de las ballenas para combatir el cáncer. Los investigadores harán esto transfiriendo genes de ballena a líneas celulares humanas, inyectando esas células con radiación, y luego observando si los genes de ballena intentan reparar el daño en el ADN , como lo hacen los genes humanos, u optan por el método a menudo más efectivo para desencadenar la apoptosis.
Ya se están realizando estudios similares utilizando proteínas que combaten el cáncer de otro grupo de gigantes: los elefantes. Estos tienen una tasa de mortalidad por cáncer de alrededor del 5%, en comparación con el 11-25% en las poblaciones humanas. Algunos participantes en el estudio de ballenas participaron previamente en la secuenciación de genomas de elefantes africanos y asiáticos. Encontraron que una arma importante en el arsenal de los elefantes es TP53 , un gen que codifica una proteína inductora de apoptosis llamada p53. Esta proteína es conocida coloquialmente como «el guardián del genoma».
Los seres humanos tienen dos copias de TP53 en sus cromosomas, una de cada padre. Aquellos en quienes uno de estos no funciona manifiestan una afección llamada síndrome de Li-Fraumeni y es casi seguro que desarrollan cáncer. Los cromosomas de los elefantes, por el contrario, presentan 40 versiones del TP 53, parte de la explicación, seguramente, de por qué los tumores de elefantes son tan raros.
Joshua Schiffman, un oncólogo pediátrico en el Instituto de Cáncer Huntsman en Utah que participó en el estudio de elefantes, está investigando cómo las copias múltiples de TP53 de los elefantes coordinan un ataque contra células mutadas. También está estudiando cómo las pequeñas diferencias en la composición del p53 de elefante lo convierten en un asesino de células mutantes más eficiente que su homólogo humano. El poder de elephant p53 llevó al Dr. Schiffman a cofundar PEEL Therapeutics, con sede en Utah e Israel (el nombre de la firma se deriva de la palabra hebrea para elefante). El propósito de PEEL es traducir los descubrimientos en oncología comparativa a pacientes humanos. Los investigadores de la firma están experimentando con esferas de lípidos minúsculas cargadas de proteínas, incluido el p53 de elefante sintético. Su fármaco experimental más prometedor está diseñado para administrar esto directamente a las células tumorales de un paciente. Los detalles aún están ocultos, pero el Dr. Schiffman dice que, en un laboratorio, la introducción de p53 de elefante sintético en las células cancerosas humanas induce una «muerte celular increíblemente rápida y robusta».
Comparar y contrastar
Estos estudios sobre elefantes y ballenas son parte de un esfuerzo mayor en oncología comparativa, algunos de ellos basados en el Centro de Evolución del Cáncer de Arizona ( ACE ) de la Universidad Estatal de Arizona. Los investigadores de ACE , incluidos el Dr. Tollis y el director del centro, Carlo Maley, están analizando las tasas de cáncer en 13,000 especies de animales, utilizando más de 170,000 registros de animales individuales. Este estudio es el primero de su tipo y está destinado a buscar patrones que puedan explicar la resistencia y la susceptibilidad a los tumores. Con este fin, los investigadores están lanzando su red amplia. Por ejemplo, han intentado inducir tumores en esponjas que no han reportado incidencia de cáncer.
El Dr. Tollis, el Dr. Maley y sus colegas también buscarán genes supresores de tumores en genomas previamente secuenciados disponibles en bases de datos públicas. Estas incluyen alrededor de 65 especies de mamíferos, algunas de las cuales, como las ratas topo desnudas, se destacan por las bajas tasas de cáncer, aunque son pequeñas en comparación con los elefantes y las ballenas, por lo que no parecen ajustarse a la paradoja de Peto. La búsqueda también examinará las excepciones no mamíferas a la paradoja, como los cocodrilos y las aves. El Dr. Tollis y el Dr. Maley especulan que las aves, al menos, heredaron su resistencia al cáncer de los antepasados de dinosaurios que eran mucho más grandes. Están trabajando en modelos computacionales para probar esta hipótesis.
Un aspecto novedoso de toda esta investigación es su disposición a llevar a los animales estudiados en sus propios términos. La ciencia médica utiliza mucho a los animales, pero casi siempre están ahí para actuar como sustitutos para los seres humanos, un papel encapsulado en la palabra «modelo» que a menudo se aplica a dichos organismos de laboratorio. La oncología comparativa rechaza explícitamente esta idea. En su lugar, estudia un fenómeno, a saber, el cáncer y la respuesta del cuerpo a él, sin prejuicios, y solo entonces intenta extraer lecciones médicamente útiles. Vale la pena considerar si ese enfoque podría extenderse a otros campos de la medicina. ◼